导管内嗜酸细胞乳头状肿瘤（IOPN）是一种荒僻的囊性胰腺肿瘤，其特征是嗜酸细胞和复杂的乳头状结构。诚然IOPN正常滋长逐步巨乳 動画，但约三分之一的IOPN病例与侵袭性腺癌相关。本文先容了一个极为荒僻的侵袭性鳞状细胞癌病例，该病例发生在IOPN的配景下。别称 74 岁的男性因未必发现胰腺中有囊性肿块而采纳了胰腺切除术。组织学查抄披露IOPN伴有侵袭性鳞状细胞癌区域。下一代测序在IOPN和鳞状细胞癌要素中均发现了特征性的ATP1B1::PRKACA交融。据盘考东谈主员所知，这是第一例有纪录的源自IOPN的侵袭性鳞状细胞癌病例。

背 景

胰腺导管内嗜酸细胞乳头状肿瘤（IOPN）是一种荒僻且独到的囊性肿瘤，其特征是存在嗜酸细胞和复杂的乳头状结构。诚然当先被归类为导管内黏液肿瘤（IPMN）的嗜酸细胞亚型，但其后被重新归类为具有特征性步地和独到分子特征的实体瘤。IOPN很荒僻，占整个导管内胰腺肿瘤的不到 5%。

正常情况下，IOPN进展为滋长逐步或惰性病变。然则，约三分之一的病例可能进展出相关的侵袭性腺癌，正常进度有限。诚然文件中已纪录了IOPN中存在鳞状上皮化生，但IOPN进展为侵袭性鳞状细胞癌（SCC）的情况此前尚未被描述过。本敷陈先容了一例源自IOPN的侵袭性鳞状细胞癌病例，据盘考东谈主员所知，这种情况此前尚未被报谈过，并强调了意志这种不寻常病例的紧迫性。

病 例

患者男，74 岁，在另一家病院采纳CT扫描时发现胰腺有囊性肿块，随后被转诊知己意思国加利福尼亚州但愿之城国度医疗中心，胸部X光查抄披露右半膈升高，促使其进行后续CT扫描。扫描成果披露胰腺存在一个 11.9 cm的复杂多房性囊性肿块（图1A）。肿块披闪现令东谈主担忧的特征，举例增强的壁结节、囊性小叶内的乳头状赘生物以及主胰管推广。放射学查抄成果提醒为导管内乳头状黏液肿瘤（IPMN），正电子辐照断层扫描CT扫描证据囊性病变内存在高代谢步履（图1B、C）。进一步查抄未发现滚动性病变。

▲图1 CT和PET影像

内镜超声查抄发现一个有隔阂的无回声囊肿与胰管叠加，囊肿特色是多处隔阂，外壁增厚，壁内有结节和乳头状突起。值得在意的是，胰腺大乳头处有黏卵白。未进行囊液取样。血清癌抗原19-9（CA19-9）和癌胚抗原（CEA）水平在正常鸿沟内。随后，患者采纳了胰腺切除术。标本的大体查抄披露，肿瘤领域贯通，大小为 10.9×9.2×4.1 cm。肿瘤切片披露多房囊性结构，房室大小不一，散在实性区域。囊性空间内衬有乳头状赘生物，并充满黏液物资（图2A、B）。对标本进行粗俗取样以进行组织学查抄。

▲图2 胰腺肿块的大体外不雅

显微镜下，肿瘤被描述为多房性囊肿，具有复杂的树枝状乳头状结构，乳头状结构具有纤维血管中枢，内衬嗜酸细胞，嗜酸细胞具有中度核异形性、彰着的核仁、丰富的颗粒状嗜酸性胞浆和上皮内腔（图3A、D）。这些组织学特征是IOPN的特征。囊肿内衬还进展出鳞状上皮化生区域，伴有局部高等别发育不良和原位鳞状细胞癌（图3C，E，F）。存在多个侵袭性鳞状细胞癌灶，与上覆的鳞状上皮化生/高等别发育不良握续出现（图3G–H）。侵袭性要素最大尺寸达 2.5 cm，并侵入周围胰腺组织。还不雅察到局部角化。免疫组织化学分析披露IOPN要素HepPar-1呈阳性（图3B）、MUC5AC和CD117，而鳞状上皮化生、原位和侵袭性鳞状细胞癌要素则抒发p40、p63和CK5/6（图3C、F、I）。尽管进行了粗俗的取样和透澈的评估，但在职何查抄的切片中均未发现腺癌要素。

▲图3 伴有鳞状上皮化生和侵袭性鳞状细胞癌的胰腺导管内嗜酸细胞性乳头状肿瘤（IOPN）

最终病领悟诊为浸润性鳞状细胞癌，发生在导管内嗜酸细胞性乳头状肿瘤配景下。三个区域淋奉迎未见滚动性疾病。根据好意思国癌症纠合委员会第 8 版分期系统，肿瘤分期为 pT2bN0。对两个单独的组织块进行了分子检测：一个仅含有IOPN要素，另一个含有SCC要素。使用NGS检测对从福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织中索取的DNA和RNA进行全外显子测序。检测信托了ATP1B1::PRKACA基因交融，在IOPN和SCC要素中，ATP1B1的 2 番外显子和PRKACA的 2 番外显子均存在断点（图4）。此外，在IOPN要素中发现KMT2C移码突变（c.3197del; p.G1066fs*2），肿瘤突变负荷评分低（2.6）且微卫星踏实；SCC要素佩戴ARID1A突变（c.5299G>T; p.E171767*），精美套图以及位于染色体11q13区域上的CCND1、FGF3和FGF19基因扩增，肿瘤突变负荷评分中等（6.8），且微卫星踏实。

▲图4 在IOPN和鳞状细胞癌要素中检测到的ATP1B1::PRKACA交融的默示图

患者术后收复顺利，并开动补助化疗，有盘算推算包括亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂（FOLFIRINOX）。由于严重的异物响应，患者无法耐受中心静脉导管，因此改用吉西他滨和白卵白伙同型紫杉醇，完成统统 24 周的补助拯救。放抄本文撰写时，患者术后 8 个月，正在采纳补助拯救，随访情况邃密，无复发迹象。

讨 论

胰腺IOPN当先被描述为IPMN的嗜酸细胞变体，当今被宇宙卫生组织（WHO）消化系统肿瘤分类认定为与IPMN不同的实体，因为IOPN和IPMN之间存在紧迫的步地学、临床和分子互异，举例，IOPN的特征是复杂的囊性肿块，黏卵白生成少量，组织病理学上，IOPN进展出树枝状乳头，内衬分层的癌细胞，具有颗粒状细胞质和彰着的上皮内腔、圆形细胞核和偏心核仁，免疫组织化学染色正常对MUC5AC和HepPar-1呈阳性。此外，CD117在IOPN中经常呈阳性，为会诊提供了至极的复古。

从基因上讲，IOPN与IPMN不同，IOPN正常缺少IPMN中常见的KRAS、GNAS、RNF43和PIK3CA突变，相背，IOPN波及以下基因的突变，举例ARHGAP26、ASXL1、EPHA8、ERBB4，以及最近报谈的卵白激酶CAMP活化催化亚基α（PRKACA）或卵白激酶CAMP活化催化亚基β（PRKACB）交融；这些PRKACA/B交融是IOPN的遗传标识物。现时已知的交融包括ATP1B1::PRKACA和ATP1B1::PRKACB，以及DNAJB1::PRKACA，后者也存在于肝细胞癌的纤维板层亚型中。DNAJB1::PRKACA交融曾被合计仅出当今纤维板层型肝细胞癌，如今也已在IOPN中赢得描述，无论是否伴有相关侵袭性要素。

PRKACA基因编码卵白激酶A的α催化亚基，它是cAMP信号传导的主要效应物，参与细胞滋长和肿瘤增殖DNAJB1基因编码热休克卵白40家眷卵白的一个成员ATP1B1基因编码Na+/K+转运ATPase亚基β1；与野生型卵白激酶A比较，交融基因导致卵白激酶A抒发增多，值得在意的是，纤维板层型肝细胞癌和含有这些复发性基因交融的胰胆肿瘤也进展出特地相似的细胞学特征，举例丰富的颗粒状和嗜酸性胞浆、大的囊泡核和彰着的核仁。

在IOPN中发现ATP1B1::PRKACA交融与文件中先前的发现一致。值得在意的是，这种交融也在肿瘤的IOPN和SCC要素中检测到。这一不雅察成果标明这两个要素有共同的发源，而不是颓靡发生。

IOPN要素还进展出KMT2C的移码突变，瞻望会导致功能性KMT2C卵白受损或缺失。KMT2C基因编码一种组卵白甲基滚动酶，参与染色质修饰和表不雅遗传基因调控，正常与多种癌症类型相关。值得在意的是，KMT2C缺少正常会导致同源重组介导的双链断裂DNA培植受损和基因组不踏实性增强。

与其它胰腺导管内肿瘤同样，IOPN有可能发展为相关的浸润性癌，约 30% 的病例会出现这种情况。侵袭性病灶正常是微不雅的，由内衬嗜酸细胞的小浸润性小管和具有粘液性和嗜酸细胞特征的癌构成，这些癌侵入导管周围基质，荒僻情况下会出现胰周软组织侵袭。约 6% 的侵袭性病例发生淋奉迎滚动。

在本例中，侵袭性鳞状细胞癌被信托为大型浸润性肿瘤岛（tumor island），最大尺寸为 2.5 cm。提交的三个淋奉迎均无滚动性癌的把柄。IOPN病例，无论是否侵袭性，正常王人进展出相对逐步的性质和邃密的成果，10 年总体生涯率为 94%。比较之下，胰腺鳞状细胞癌的生物学行径与胰腺导管腺癌相似，对化疗响应较差，生涯期较短。然则，尚不了了源自IOPN的侵袭性鳞状细胞癌是否会导致比单一的IOPN更具侵袭性的疾病流程。诚然本文患者在手术后八个月收复邃密，但预测他们的恒久成果却具有挑战性。

诚然之前已纪录过IOPN内的鳞状上皮化生，IOPN内进展为侵袭性鳞状细胞癌的情况在文件中尚未报谈。胰腺鳞状细胞癌极为荒僻，发病率为 0.5%-5%。诚然鳞状细胞正常不存在于胰腺中，但它们可能存在于各式情况下，举例淋巴上皮囊肿，这是一种良性胰腺囊性病变，内衬鳞状上皮，周围有淋巴组织淋巴上皮囊肿极其荒僻，仅占整个胰腺囊肿的 0.5%。这些囊肿的发病机制尚不全王人了了，但据合计它们是由胰管鳞状上皮化生引起的。胰管鳞状上皮化生可见于各式胰腺疾病，包括炎症疾病和囊性病变。据报谈，胰腺黏液囊性肿瘤中存在粗俗的鳞状上皮化生以越过它鳞状肿瘤，如胰腺导管内乳头状鳞状肿瘤据报谈，鳞状细胞癌和腺鳞癌也与IPMN相关，腺癌和鳞状细胞癌要素的数目和散播可能有所不同，强调了粗俗取样以放置这种会诊的紧迫性。在本文病例中，尽管进行了粗俗取样，但未发现腺癌要素。

本文病例敷陈要点先容了IOPN的经典组织病理学特征，包括复杂的囊性肿块，其内衬嗜酸细胞和上皮内腔造成。鳞状上皮化生和侵袭性鳞状细胞癌要素在组织学上彰着存在，并通过免疫组织化学信托，其中HepPar-1和CD117在IOPN中抒发，CK5/6、p40和p63在SCC中抒发。SCC源自IOPN而非同期发生，这点由两种要素中均存在ATP1B1::PRKACA基因交融复古。

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胰腺IOPN是一种荒僻的疾病，不同于IPMN，具有独到的临床、组织学和遗传学特征。诚然相关的侵袭性要素并不荒僻，但据本文作家所知，本病例敷陈初度要点先容了由胰腺IOPN引起的侵袭性鳞状细胞癌的发展。尽管IOPN具有典型的惰性和邃密的预后，但SCC经常会进展出更具侵袭性的行径。由于这是第一例IOPN中出现SCC的病例，其临床病程仍不信托，需要进一步盘考以信托该实体的当然进展。

参考文件：

Wai Szeto巨乳 動画， Safa Alshaikh， Javier A. Arias-Stella， Yuman Fong， Rifat Mannan，Invasive squamous cell carcinoma arising from an intraductal oncocytic papillary neoplasm demonstrating shared ATP1B1::PRKACA gene fusion，https://doi.org/10.1016/j.hpr.2024.300745.

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